Tumori kosti u djece
 
NEPRIJATELJ U TIJELU
 
Tumori kosti u djece rijetki su; čine 5% svih malignih tumora dječje dobi. Iako rijetki, ti tumori zaslužuju posebnu pozornost u pedijatrijskoj onkologiji. Budući da sveukupno petogodišnje preživljenje nije više od 65%, maligni tumori kosti u djece zahtijevaju brzu dijagnozu i neodgodivo liječenje u specijaliziranim centrima.
 
 
U Hrvatskoj svake godine od raka oboli između 150 i 200 osoba mlađih od 18 godina, od kojih desetak od malignoga koštanog tumora. Većina pedijatara i liječnika obiteljske medicine u svom radnom vijeku neće se susresti s djetetom oboljelim od raka kosti. Zbog rijetkog javljanja, ni mnogi liječnici ne pomišljaju na te tumore, posebice ako su znaci i simptomi bolesti nejasni. Uvodna razmatranja o građi i funkciji koštanog sustava te osnovnim pojmovima o raku omogućit će čitateljima bolje razumijevanje ove teme.

Čemu služe kosti, kako su građene
Ljudsko tijelo građeno je od 206 kostiju. Kosti imaju višestruke i različite funkcije. Prije svega, kosti održavaju strukturu i oblik tijela, a mišići koji imaju hvatišta na kostima omogućuju pokrete. Bez kostiju, dakle, ne bismo mogli stajati, obavljati bilo kakve kretnje niti hodati. Nadalje, kosti su zaštita osjetljivijih organa našega tijela; na primjer, kosti lubanje zaštićuju mozak, kralješci leđnu moždinu, a rebra srce i pluća. Osim navedenog, kosti sadrže koštanu srž koja proizvodi stanice krvi, osnovne tekućine života.
Konačno, u kostima su pohranjeni različiti proteini, hranjive tvari i minerali, kao kalcij i fosfor.
Kost je vezivno tkivo, građeno od organskog i anorganskog matriksa koji sadrže različite stanice. Postoje tri vrste koštanog tkiva: kompaktno, spužvasto i subhondralno. Kompaktno tkivo (kortikalis) tvrdi je vanjski omotač kosti; spužvasto tkivo nalazi se unutar kostiju. Kompaktno i spužvasto tkivo zajedno se nazivaju periost. Ispod vanjskog tvrdog oklopa periosta nalaze se tuneli i kanali s krvnim i limfnim žilama koje hrane kost. Subhondralno koštano tkivo (glatko tkivo na krajevima kostiju) prekriveno je hrskavicom. Koštane su stanice osteoblasti, osteoklasti i osteociti. Uloga osteoblasta je stvaranje koštanog matriksa.

Osteoklasti resorbiraju i odstranjuju prekomjerno koštano tkivo i reguliraju količinu minerala. Osteociti pomažu održavanju kosti kao vitalnog tkiva. U šupljini većine kostiju nalazi se koštana srž ili koštana moždina, građena od masnih stanica (tzv. „žuta“ srž) i krvotvornih stanica (tzv. „crvena“ srž) koje proizvode krv. Dva su glavna tipa kostiju: „plosnate“ i „duge“. Plosnate kosti štite unutarnje organe; duge kosti čine osnovu ruku i nogu. Zona rasta je područje razvojnog tkiva u blizini krajeva dugih kostiju, koja određuje konačnu duljinu kosti.

Maligni tumori kosti koji nastaju iz koštanih struktura jesu osteosarkom i hondrosarkom. Tumori kosti koji ne potječu iz koštanih struktura razvijaju se iz krvotvornog, vaskularnog i nervnog tkiva. U tu grupu ubrajaju se hordom, Ewing (čitaj juing) - sarkom i fibrosarkom.

 
 
Što je rak
 
U širem smislu, «rak» je općeprihvaćen naziv za zloćudnu ili malignu bolest. Karakteriziraju ga nekontroliran rast i dioba stanica, njihova sposobnost da prodiru u zdrava okolna tkiva i da se šire u udaljena područja putem krvi i limfe, stvarajući metastaze. Znamo da rak nastaje zbog promjena gena u stanici, ali uzroci nastanka tih genskih promjena ili mutacija nisu poznati za najveći dio dječjih malignih bolesti. Faktori rizika za nastanak raka u odraslih jesu pušenje, izloženost ultraviolentnim zrakama i drugim izvorima zračenja, izloženost kancerogenima kojih ima u hrani, radnoj ili životnoj sredini, ali ti faktori rizika u djece nisu dokazani. Uloga naslijeđa odgovorna je za nastanak izuzetno malog broja dječjih tumora.
Postoje mnoge različite vrste raka, koje se obično nazivaju prema vrsti stanica koje su zloćudno promijenjene. Kada stanice raka metastaziraju u druge dijelove tijela, također zadržavaju ime prvotnog tipa malignih stanica;, na primjer, rak dojke koji metastazira u pluća ili kosti naziva se metastatski rak dojke. Najčešće vrste raka koje metastaziraju u kosti u odraslih jesu rak pluća, dojke, prostate, štitnjače i bubrega.
 
 
Maligni tumori kosti
 

Primarni maligni tumori kosti češće se javljaju u djece i adolescenata nego u odraslih. Uzroci nastanka nisu poznati. Maligni tumori kosti mogu nastati u zonama brzog rasta. Osim ubrzanog koštanog rasta, kao mogući faktori rizika u razvoju tih tumora navode se trauma i terapija zračenjem zbog druge neoplazme. Češći su u dječaka i u bijele rase. Postoje i rijetki nasljedni sindromi s povećanim rizikom za nastanak tumora kosti, kao Li-Fraumeni sindrom (nasljedna genska mutacija s povećanim rizikom za razvoj više neoplazmi, osobito raka dojke, raka nadbubrežne žlijezde, tumora mozga, akutne leukemije i sarkoma mekih tkiva) i hereditarni retinoblastom (genska mutacija odgovorna za nastanak tumora mrežnice oka).


Osteosarkom je najčešći tumor kosti u djece i adolescenata. Obično se javlja u dobnoj skupini od 10 do 25 godina, češće u dječaka. U gotovo polovice bolesnika nalazi se u predjelu koljenskog zgloba, točnije u distalnom okrajku bedrene kosti ili proksimalnom okrajku goljenične kosti te u svim dugim kostima. Tumorski proces razvija se u području spužvaste kosti, uništava kortikalis te se postupno širi u okolne meke česti. Tipično je stvaranje periostalnih kalcifikacija koje se zrakasto šire od kortikalisa prema periferiji. Metastazira u druge kosti ili češće u pluća. Petogodišnje preživljenje je oko 65%.

Ewing - sarkom je najagresivniji tumor kosti. Češći je u dječaka i u dobnoj skupini između 4 i 15 godina, a iznimno rijedak nakon 30 godina. Tipično se javlja u sredini dugih kostiju ruku i nogu. Na rendgenskim snimkama opaža se simetrično vretenasto zadebljanje kosti. Kost je na mjestima išarana osteolitičkim područjima, a mjestimično se nalazi zgusnuće kosti. Slika je vrlo nejasnih i neoštrih granica, cijela kost djeluje, kako se često opisuje, kao „izgrizena od moljaca“. Trogodišnje preživljenje je oko 65%. Prognoza je bitno lošija u bolesnika s metastazama u pluća ili druge dijelove tijela.

Hondrosarkom se češće javlja u odrasloj dobi, nakon 40 godina. Potječe iz stanica hrskavice i može biti ili vrlo agresivan ili relativno sporog rasta. Zahvaća sve kosti, češće zdjelicu i kukove. Metastazira u pluća i u limfne čvorove. Petogodišnje preživljenje za agresivne oblike je svega 30%, a za spororastuće tumore 90%.
Fibrosarkom je rijedak tumor kosti u djece. Najčešće zahvaća meka tkiva potkoljenice. Raste polagano i kasno recidivira. Na rendgenskoj snimci nalazi se osteolitičko područje neoštrih granica, a klinički - tvrd infiltrat koji opkoljava zahvaćenu kost. Trećina bolesnika javlja se s patološkim prijelomom.
Hordom je vrlo rijedak tumor, s prosječnim preživljenjem od 6 godina nakon postavljanja dijagnoze. Češći je u muškaraca nakon tridesete godine života. Pretežno zahvaća gornje ili donje završetke kralježnice.

 
 
Benigni tumori kostiju
 
Uz maligne koštane tumore, postoje različite vrste benignih tumora kostiju. U tu skupinu spadaju osteoid-osteom, osteoblastom, hondrom, osteohondrom, hondroblastom, hondromiksoidni fibrom i gigantocelularni tumor (koji ima maligni potencijal).

Osteoid-osteom je češći u mlađih osoba. Bolesnici navode noćne bolove koji se smiruju uporabom analgetika. Radiološki nalaz pokazuje u sklerotičnom dijelu kosti centralno prosvjetljenje, tzv. „gnjezdašce“ ili „nidus“.
Hondrom je dobroćudni i asimptomatski tumor, koji se obično javlja između 20 i 30 godina života. Najčešće je smješten u kratkim kostima šake i stopala. Radiološki nalaz pokazuje osteolizu, koja proširi kost. Mogu se vidjeti i kalcifikacije u hrskavičnom tkivu. U nekih bolesnika postoji sklonost istodobne pojave hondroma na više mjesta, najčešće na člancima prstiju.

Osteohondrom je najčešći benigni tumor sustava za kretanje. Može se pojaviti na jednom (solitaran tumor) ili na više mjesta (multipli osteohondromi). Radiološki se opaža tzv. osteokartilaginozna egzostoza - manja ili veća oštro ograničena izraslina, s bazom bližom krajevima kosti, koja se prema površini širi. Prema periferiji koštani dio je prekriven hrskavičnom kapom, s pojedinim kalcifikacijama. U bolesnika se palpira tvrđa tvorba vezana uz kost. Opisana je i zloćudna preobrazba osteohondroma nakon završetka rasta.

Gigantocelularni tumor je potencijalno lokalno agresivan tumor. U djece je rijedak i pretežno se javlja u dobi od 20 do 40 godina. Najčešći je u dugim kostima. Kod neprikladnog liječenja česti su lokalni recidivi, a u 3 do 5% bolesnika opaža se zloćudna preobrazba.
 
 
Tumor koji to nije
 

Solitarna ili juvenilna koštana cista nalazi se u djece i adolescenata. Prezentira se bolom ili patološkim prijelomom. Tvrdokornija je u liječenju kada se nalazi uz zonu rasta. Juvenilna koštana cista nalazi se najčešće u proksimalnom okrajku nadlaktične i natkoljenične kosti kao osteolitičko područje.
Aneurizmatska koštana cista ima u djece često agresivnu sliku zbog izrazitog rasta i brzog napredovanja. Radiološki se nalazi propadanje kosti s napuhnućem zahvaćenog dijela, uz reakciju periosta koji stvara tanki sloj novostvorene kosti.
Neosificirajući fibrom obično se javlja u dobi od 8 do 20 godina, češće u dječaka (omjer dječaci : djevojčice = 2 : 1). Nastaje zbog neodgovarajuće osifikacije u području razvojnog defekta kosti. Većina lezija je asimptomatska i otkriva se u djece i adolescenata kao slučajan nalaz pri rendgenskoj obradi kostiju nakon ozljede.

Radiološka slika neosificirajućeg fibroma toliko je karakteristična da je biopsija vrlo rijetko potrebna. Najčešća lokalizacija je na donjim ekstremitetima, i to u području goljenične kosti. Česte su spontane regresije u razdoblju od 2 do 5 godina.
Fibrozna displazija stvara mekanu kost. Može biti zahvaćena samo jedna kost (monoostotski oblik) ili češće više kostiju (poliostotski oblik). Bolest se najčešće razvija u djetinjstvu. Prezentira se bolom, patološkim prijelomima i deformacijama dijelova skeleta. Radiološki se opaža brisanje koštane strukture s cističnim prosvjetljenjima.

 
 
Simptomi koštanih tumora
 
Simptomi tumora kostiju u djece različiti su, ovisno o veličini i lokalizaciji tumora. Najčešći simptom je bol, koja je u početku prisutna noću ili kod određenih aktivnosti. U većine bolesnika bolovi postaju s vremenom sve jači. Ovisno o brzini tumorskog rasta, bolovi mogu trajati tjednima, mjesecima ili godinama prije nego se zatraži pomoć liječnika. Ponekad se može vidjeti oteklina i palpirati tvorba na kosti ili u tkivima koja kost okružuju. Ako su dijelovi kosti razoreni tumorom, može nastati prijelom spontano ili nakon minimalne ozljede (tzv. patološki prijelom). Opći simptomi bolesti, kao povišena temperatura, umor, malaksalost ili kontinuirani i neobjašnjivi gubitak tjelesne težine, češći su u bolesnika s metastatskom bolesti.
 
 
Dijagnostika tumora kosti
 
Liječnik će najprije uzeti detaljnu anamnezu. Interpretacija simptoma može pomoći da se posumnja na tumor kosti. Nadalje, važan je kompletan fizikalni pregled, uključujući mišićnu snagu i reflekse. Također se rade rutinski krvni nalazi, koji u bolesnika s tumorom kosti nisu specifični.

Prva slikovna pretraga je rendgenska snimka. Klasična snimka u dva smjera obuhvaća cijelu zahvaćenu kost. Pretraga je jednostavna, jeftina, dostupna i u manjim ustanovama, minimalno zrači i ne zahtijeva opću anesteziju djeteta. Radiografske promjene pomažu u određivanju vrste tumora te da li je tumor dobroćudne ili zloćudne naravi. Benigni tumori znatno češće imaju pravilnu ravnu granicu, a maligni tumori nepravilnu. Naime, benigni tumori obično rastu sporo i kost ima dovoljno vremena da ograniči tumor s normalnim koštanim tkivom. Nasuprot tome, maligne tumore karakterizira brz rast, koji ne daje vremena normalnoj kosti da dobro ograniči tumor. Simetrija je ključna u procjeni nalaza. Kada je na rendgenskoj snimci neko područje kosti sumnjivo, liječnik može film usporediti sa suprotnom stranom. Uz to, već je naglašeno da mnogi maligni tumori kosti imaju karakterističan radiološki nalaz. U bolesnika sa zloćudnim koštanim tumorom obvezatna je i snimka pluća radi otkrivanja eventualnih metastaza.

Kompjutorizirana tomografija (CT) je naprednija pretraga za trodimenzionalni prikaz kostiju, koja bolje identificira tumor i pruža dodatne informacije o njegovoj veličini i lokalizaciji. Nedostatak je pretrage veća doza zračenja i cijena. Nadalje, u male djece CT se mora obaviti u općoj anesteziji. Ti su nedostaci, međutim, zanemarivi u odnosu na značenje rane dijagnoze dječjeg malignog tumora.

Magnetska rezonancija (MR) je druga napredna radiološka pretraga, koja pruža detaljnije informacije od kompjutorizirane tomografije o mekim tkivima koja okružuju kost, uključujući mišiće, tetive, ligamente, živce i krvne žile. Osim toga, bolje prikazuje eventualni prodor tumora kroz kompaktni dio kosti i zahvaćanje okolnih mekih tkiva. MR nema ionizirajućeg zračenja. Glavni nedostatak je visoka cijena i ograničena dostupnost.
Ultrazvuk može analizirati samo meka tkiva.

Scintigrafija je pretraga koja prikazuje područja ubrzanog rasta ili pregradnje kostiju. Budući da se radi scintigrafija čitavog skeleta, ta pretraga prikazuje i eventualnu zahvaćenost drugih kostiju tumorom.
Zadnji korak u dijagnostičkoj obradi bolesnika s koštanim tumorom je biopsija. Biopsija podrazumijeva uzimanje uzorka tkiva za histološku analizu. Može se uraditi uz pomoć igle (biopsija iglom ili aspiracijska biopsija koja je rezervirana za mekanije lezije) ili kroz mali rez (incizijska biopsija).
 
 
Liječenje tumora kostiju
 

Na temelju kliničkih nalaza, rezultata dijagnostičkih pretraga i histološke analize bioptata tumora razmatraju se tri vrlo značajna faktora: vrsta tumora, anatomski smještaj i prisutnost metastaza, te planira optimalno liječenje. Tri su glavna terapijska modaliteta: kirurško liječenje, kemoterapija i zračenje. U liječenju djece i adolescenata s malignim tumorima kosti najčešće se koristi kombinacija kemoterapije, operacije i zračenja. Liječenje provodi tim specijaliziranih stručnjaka na čelu s pedijatrijskim onkologom. Dok se ortopedskim zahvatom odstranjuje tumor, kemoterapijom se postiže prijeoperacijsko propadanje tumora (nekroza) i kontroliraju moguće mikroskopske udaljene metastaze.


Kemoterapija označava liječenje raka kemijskim sredstvima koji se zovu citostatici. Citostatici uništavaju zloćudne stanice različitim djelovanjem na diobu stanica, pa se radi boljeg antitumorskog učinka istovremeno primjenjuje više lijekova – polikemoterapija. Vrijednost kemoterapije može se nakon kirurškog zahvata dokazati objektivno, promatranjem postotka nekrotičnih tumorskih stanica. Veći postotak nekroze upućuje na veću učinkovitost kemoterapije. Prvi stupanj je nekroza tumora manja od 50%, što predstavlja loš odgovor na liječenje; nekroza od 50% do 90% je drugi stupanj; više od 90% nekroze je treći stupanj; četvrti stupanje je 100%-tna nekroza, koja označava najbolji odgovor na kemoterapiju.

Kirurško liječenje tumora kostiju značajno se izmijenilo u posljednjih četvrt stoljeća. Danas se u 85% bolesnika kirurški spašavaju ekstremiteti. Kirurgija spašavanja podrazumijeva sigurno odstranjenje tumora u bloku s okolnim zdravim tkivom, uz očuvanje zahvaćenog ekstremiteta. Amputacije su dugo godina bile standard u liječenju malignih tumora. Iako se danas rjeđe izvode, i dalje imaju važno mjesto u primarnom kirurškom liječenju tumora kostiju. Amputacija može biti kroz tumor (suptotalna amputacija), kroz reaktivnu zonu (rubna amputacija), kroz zdravu okolnu kost (široka amputacija) ili se odstranjuje cijela zahvaćena kost (radikalna amputacija). Lokalno kirurško liječenje dobroćudnih tumora može biti čišćenje tvorbe (tzv. kiretaža) ili odstranjenje cijele tvorbe (resekcija). Idealno je ortopedsko liječenje kada operativni rubovi ne sadržavaju tumorske stanice. Poznata su četiri načina odstranjenja tumora u odnosu na operativne rubove te vrstu tkiva koja se odstrani zajedno s tumorom. Resekcija kroz sam tumor naziva se intrakapsularna resekcija. Rubna resekcija je odstranjenje tumora kroz reaktivnu zonu. Široka je resekcija ako se odstrani tumor izvan reaktivne zone, kroz normalnu kost. Kada se odstrani cijela zahvaćena kost, govorimo o radikalnoj resekciji.

Nakon kirurškog liječenja potrebno je vršiti rekonstrukciju defekta. Postoje brojni oblici rekonstrukcija, ovisno o dobi bolesnika, lokalizaciji tumora i opsegu resekcije. Za rekonstrukciju skeleta mogu se koristiti razni strani materijali (koštani cement, polietilen, metalne endoproteze) i biološke rekonstrukcije. Kombinacijom koštanog cementa s prikladnom unutarnjom fiksacijom postiže se velika stabilnost. Koštani cement ili polietilen primjenjuju se uglavnom privremeno, u svrhu očuvanja prostora, da ne uslijedi sraštavanje tkiva do definitivnog ortopedskog zahvata. Danas se za rekonstrukciju skeleta najčešće primjenjuju endoproteze, koje su sa suvremenom tehnologijom i razvojem biomaterijala gotovo besprijekorne. Najčešće se zamijeni cijeli zglob, ili se pak nadoknađuje defekt središnjeg dijela kosti. Biološka rekonstrukcija skeleta moguća je presatkom iz drugog dijela vlastitog tijela (autotransplantat) ili iz banke kosti (homotransplantat). Koštano cijeljenje je najbolje kod autotransplantata. Najčešće je to lisna kost ili fibula (duga kost koja se nalazi u potkoljenici), ali uzimanje dijela kosti sa zdravog mjesta može biti dodatno opterećenje za bolesnika. Homotransplantat (presadak od druge osobe) remodelira se prema kosti primaoca samo površno, dok središnji dio ostaje avitalan niz godina.

 
 
Nakon uspješne rekonstrukcije skeleta, čest problem u djece predstavlja razlika u duljini ekstremiteta. Taj se problem rješava primjenom specijalnih rastućih tumorskih endoproteza koje prate rast djece. Za produljenje udova koriste se i drugi oblici izjednačavanja duljine ekstremiteta, kao i smanjenja rasta suprotnog ekstremiteta. Poseban oblik biološke rekonstrukcije predstavlja tzv. rotacijska plastika, kada se uz rotaciju koriste očuvani dijelovi ekstremiteta, a dio s tumorom odstranjuje uz očuvanje krvnih žila. Primjer je uporaba rotiranog gornjeg nožnog zgloba umjesto koljena kod resekcije koljenskog zgloba.
Nakon ortopedskog zahvata često se ponovo primjenjuje kemoterapija, radi uništavanja preostalih tumorskih stanica, te zračenje ili radioterapija koja koristi snopove ionizirajućih zraka s prodorom u tijelo na precizno zadanom mjestu. Radioterapija se provodi u malim dnevnim dozama, u razdoblju od nekoliko tjedana.

U planiranju liječenja neophodna je međusobna suradnja pedijatrijskog onkologa, radiologa, patologa, ortopeda, radioterapeuta i fizijatra. U provođenju liječenja izuzetno je važna suradnja liječnika s djetetom i roditeljima. Osnovni su ciljevi liječenja dulje preživljenje, uz sigurnu kontrolu maligne bolesti, kao i bolja kvaliteta života oboljele djece.

Neželjeni učinci liječenja
Rizici i neželjeni učinci postoje u svakom od terapijskih modaliteta. Glavni su rizici ortopedskog liječenja infekcije (češće su nakon ugradnje stranih materijala, kao što su endoproteze), lokalni recidivi i ozljede okolnih tkiva, s posljedičnom slabosti, gubitkom osjeta ili prijelomom preostale kosti. Prikladnom fizikalnom terapijom poboljšava se snaga i funkcija ekstremiteta. Neželjeni su učinci kemoterapije gubitak kose, mučnina, povraćanje, umor, sklonost infekcijama. Srećom, danas raspolažemo učinkovitim lijekovima (tzv. potporna terapija) koji mogu spriječiti, ublažiti ili potpuno ukloniti nuspojave kemoterapije. Na taj način značajno se poboljšava kvaliteta života djece za vrijeme liječenja i pozitivno utječe na ishod bolesti. Glavni je neželjeni učinak radioterapije oštećenje okolne kože i mekih tkiva. Zračenje u djece može dovesti do razvoja sekundarnih tumora i utjecati na rast.

U budućnosti ...
Napredak u razumijevanju i liječenju koštanih tumora u djece i adolescenata rezultirao je boljim tehnikama zračenja (trodimenzionalna konformalna radioterapija, radioterapija snopovima promjenjivog intenziteta, protonska terapija), suvremenim kombinacijama kemoterapije s manje nuspojava i značajno poboljšanim kirurškim tehnikama koje su smanjile potrebu za amputacijama. Današnja istraživanja usmjerena su k uspostavi ili potpomaganju vlastitih reparativnih procesa, uz uporabu biomaterijala koji potiču stvaranje normalne kosti. Nema dvojbe da je regeneracija vlastite kosti uvijek bolja od nadomještanja. U budućnosti će se sve veća pažnja pridavati genskoj terapiji jer neki koštani tumori imaju karakteristične promjene gena. Specifična genska terapija omogućit će ispravljanje DNA - promjena koje uzrokuju rak. Uz gensku terapiju, klinička ispitivanja uključuju i takozvanu „ciljnu“ terapiju, usmjerenu na vrlo specifične elemente tumorskih stanica, s minimalnim učinkom na normalne stanice.

 
 
Prof.dr.sc.prim. Jelena Roganović, dr.med.