Razlika između nasljednog materijala muškarca i žene
 
PRIČA O IKSU I IPSILONU
 
Knjiga čovjeka (genom) složena je u poglavlja (kromosomi).
Genetički ili nasljedni materijal čovjeka pohranjen je unutar stanice, u strukturi koja se naziva jezgra. Nasljedni materijal u čovjeka čini deoksiribonukleinska kiselina (DNK), koja je u nerazmotanom stanju dugačka čak 1,8 metra.
 
 
Kako bi se DNK uspješno pohranila unutar mikroskopski sićušne jezgre promjera od samo 5µm, DNK se pakira uz pomoć proteina u strukturu nazvanu kromatin. Stanice u ljudskom tijelu prolaze kroz nekoliko faza aktivnosti za svog životnoga vijeka, tijekom kojih nasljedni materijal poprima različite oblike. Tijekom interfaze, u kojoj je DNK organizirana u kromatin, stanica je samo prividno mirna budući da se intenzivno priprema za diobu. U diobi, mitozi ili mejozi, kromatin se sabija i tvore se kromosomi. Uz pomoć proteina, DNK je u kromosomima 50.000 puta kraća nego u potpuno razmotanom stanju.

Ljudi imaju 46 kromosoma, odnosno 23 para kromosoma, koji uključuju 22 para tjelesnih kromosoma (autosoma) i jedan par spolnih koromosoma (gonosoma). Tjelesni kromosomi označeni su brojevima od 1 do 22 te izgledaju jednako u muškaraca i žena. Kromosomski par 23 čine spolni kromosomi koji se razlikuju u muškaraca i žena. Normalne žene imaju dva kromosoma X, dok muškarci uz X imaju jedan kromosom Y. Sve kromosome nasljeđujemo od roditelja, 23 od majke i 23 od oca, tako da imamo dva seta od 23 kromosoma, odnosno 23 para.

U spolnim stanicama (spermiju i jajnoj stanici) broj kromosoma prepolovljen je na 23 kako bi spajanjem muških i ženskih spolnih stanica u oplodnji nastala oplođena jajna stanica (zigota) koja ima ponovno 46 kromosoma. Na taj se način broj kromosoma u određenoj vrsti održava konstantnim.
 
 
Početak prije 300 milijuna godina
 
Kromosom X po strukturi i funkciji najposebniji je humani kromosom (Slika 1.). Iako je jedan od većih kromosoma u čovjeka, sadrži relativno mali broj od 1098 gena, što čini oko 4% svih gena u humanom genomu. Kromosom X većinom je izgrađen od dijelova DNK koji se ponavljaju u velikom broju kopija, a nisu predodređeni da kodiraju proteine.
Kromosomi X i Y nastali su pred 300 milijuna godina, iz para tjelesnih kromosoma koji su postali spolni kromosomi. Tijekom iznimno brze evolucije, kromosom Y izgubio je većinu svojih gena te ih danas broji samo oko 90. Od tih 90 gena, 54 gena nalazi se i na kromosomu X. Kromosom Y tri je puta manji od kromosoma X, a žene, zbog prisutnosti dva kromosoma X u tjelesnim stanicama, imaju oko 3% više genetičkog materijala od muškaraca. To znači da žene imaju potencijalnu sposobnost stvarati i više proteinskih produkata nego muškarci, što se u životu i ne događa budući da žene i muškarci imaju identičan aktivni dio genoma.
 
 
Žene kompenziraju «višak» materijala
 
Kako bi došlo do izjednačenja u količini stvorenih genskih produkata gena koji se nalaze u suvišku na jednom od dva kromosoma X u žena, sisavci su razvili mehanizam dozne kompenzacije. Dozna kompenzacija u sisavaca postiže se transkripcijskom inaktivacijom jednog od dva kromosoma X u tjelesnim stanicama žena, a taj proces poznat je kao inaktivacija kromosoma X. Inaktivacija kromosoma X znači da s jednoga od dva kromosoma X ne dolazi do genske aktivnosti, nema prepisivanja (transkripcije) i nema stvaranja proteina. Inaktivacija kromosoma X događa se kao posljedica izrazito gustog pakiranja DNA molekule i onemogućavanja pristupa regualcijskih proteina na inaktivni kromosom X. U ranoj fazi razvoja ženskog embrija, u razdoblju kada embrij ima samo nekoliko stanica, jedan od dva kromosoma X biva visoko kondenziran te postaje inaktivan. Takav inaktivni kromosom X u interfaznoj jezgri vidi se blizu jezgrine ovojnice u obliku Barrovog tjelešca (Slika 2.). To je tzv. spolni kromatin, koji služi za dijagnozu ženskog kromatinskog spola u citološkim razmazima.
 
 
Calico mačke objašnjavaju inaktivaciju kromosoma X
 
Inaktivacija kromosoma X otkrivena je u Calico mačaka (Slika 3.). Calico mačke su normalne ženke čiju boju krzna određuje gen koji se nalazi na kromosomu X, ali tako da jedan kromosom X nosi gen za žutu boju, a drugi za crnu boju krzna. Nasumičnom inaktivacijom jednog ili drugog kromosoma X nastaju žuta ili crna područja obojenosti na dlaci mačke. Za razliku od ženki, Calico mužjaci su samo jedne boje (crni ili žuti), ovisno o tome koji su kromosom X naslijedili od svoje majke.
 
 
Obrazac inaktivacije kromosoma X
U svakoj tjelesnoj stanici odabir inaktivacije majčinog ili očevog kromosoma X nasumičan je tako da je u 50% svih tjelesnih stanica inaktiviran majčin kromosom X, a u preostalih 50% očev kromosom X. Odstupanje od tog obrasca (1:1) naziva se nenasumična inaktivacija kromosoma X i povezano je s X vezanim bolestima. Jednom kada je majčin ili očev kromosom X inaktiviran, on ostaje inaktivan tijekom svih daljih dioba stanice. Inaktivacija kromosoma X nepovratan je proces u životnom vijeku stanice. Povratan je samo tijekom procesa stvaranja jajne stanice, kako bi novonastala jajna stanica imala aktivan kromosom X.
No, ipak, 15% gena na inaktivnom kromosomu X izbjegava inaktivaciju. Većinom su to oni geni koji se nalaze i na kromosomu Y. Takve regije nazivaju se pseudoautosomalne regije (PAR) i nalaze se na vršnim dijelovima kromosoma X i Y. Te regije omogućavaju izmjenu gena između kromosoma X i Y u muškoj gametogenezi kako bi mogli nastati funkcionalni spermiji.

Zašto žene nemaju dva aktivna kromosoma X?
Osim dobro definirane kompenzacije doze između kromosoma X i Y, inaktivacija kromosoma X pruža zaštitu od X vezanih bolesti u žena. Naime, žene nositeljice X vezanih bolesti mogu namjerno (nenasumično) inaktivirati baš onaj kromosom X koji nosi „bolesni gen“. Na taj je način klinička slika X vezanih bolesti obično slabije izražena nego u muškaraca s istom bolešću. Muškarci, koji imaju samo jedan kromosom X, imaju povećan rizik od razvoja kliničke slike X recesivnih bolesti i obično imaju težu kliničku sliku X dominantnih i recesivnih bolesti.

Bez kromosoma X nema života
Kromosom X sadržava mnogo gena važnih za život sisavaca, što se vidi i po velikom broju nasljednih bolesti prouzročenih (njihovim) mutacijama. Zato svaka jedinka, bez obzira na spol, mora imati barem jedan kromosom X. Nedostatak kromosoma X, uz prisustvo samo kromosoma Y (monosomija Y) embrioletalan je i ne postoji dijete rođeno s takvim kariotipom. Iako kromosom X sadrži samo 4% svih gena humanog genoma, greške u tim genima odgovorne su za 10% svih nasljednih bolesti uzrokovanih promjenama jednog gena (monogenske bolesti) u čovjeka, što je iznimno mnogo (1 113 dosad opisanih). Obilježja kliničkih poremećaja vezanih uz genetičke poremećaje na kromosomu X najčešće su mentalna retardacija (Slika 4.), poremećaji imunološkog sustava i neuspješnost reprodukcije.
Kromosom Y sadržava gene koji su potrebni za diferencijaciju i funkciju testisa, ali nisu neophodni za održavanje života (dokaz je manjak kromosoma Y u ženskog spola).

Spolno nasljeđivanje s različitim posljedicama
Nasljedne bolesti povezane s promjenama gena na kromosomu X izražavaju se ovisno o tipu nasljeđivanja, dominantnog ili recesivnog tipa - koje mogu obuhvatiti jedan ili oba kromosoma X (Tablica 1.). Žene rjeđe obolijevaju od X recesivnih bolesti jer je manja vjerojatnost da naslijede (od svojih roditelja) dva kromosoma X s nasljednom promjenom određenog gena. Najčešće one „nose“ recesivni promijenjeni gen samo na jednom kromosomu X. Smatramo ih zdravima, ali su nositeljice promijenjenog gena. Ako njihovi sinovi (XY) naslijede baš taj promijenjenii kromosom X, oni bez izuzetka i obolijevaju, što se neće dogoditi ako, umjesto promijenjenog, naslijede drugi kromosom X, s normalnim genom (50:50%).
Kod X dominantnog načina nasljeđivanja, bolest će biti izražena i u slučaju da se promjene gena nalaze na jednom ili oba kromosoma X (u žena), iako je najčešće promjena prisutna samo u jednom. Veliki broj X dominantnih bolesti za muški spol nije spojiv sa životom, dok u žena ovisi i o mehanizmu inaktivacije jednog od dvaju kromosoma X.
Za razliku od X vezanih bolesti, genetički poremećaji vezani uz kromosom Y dovode isključivo do muške neplodnosti ili infertilnosti.

Možemo li birati spol?
Određivanje spola embrija i razvoj svih spolnih značajki jedinke složeno je i dugotrajno zbivanje koje započinje kombiniranjem spolnih kromosoma pri oplodnji i dalje se odvija u nekoliko faza. Postoji više razina spolnosti – od genskog spola, kromosomskog, nuklearnog, biološkog, hormonskog, psihosocijalnog... Kromosomski spol ovisi o tome koji će spermij oploditi jajnu stanicu – ako to učini spermij koji nosi kromosom X, začet će se djevojčica, a ako to učini spermij koji nosi kromosom Y, nastat će dječak. Precizna mjerenja pokazala su da je spermij Y značajno manji od spermija X (ukupna dužina, dužina vrata, opseg i površina glave). Pretpostavlja se da bi spermij Y zbog toga morao biti lakši i pokretljiviji od spermija X. Na tom se shvaćanju zasniva empirijski prirodna metoda izbora spola djeteta vremenskim usklađivanjem spolnog odnosa s ovulacijom i različite metode odjeljivanja spermija X i Y za umjetnu oplodnju sa svrhom određivanja spola djeteta.

Spol određuju geni
Genotipska determinacija spola jest određivanje diferencijacije muške ili ženske spolne žlijezde u embriju. U čovjeka i drugih sisavaca zasnovana je isključivo na djelovanju gena na spolnim kromosomima. Sve zrele jajne stanice sadržavaju jedan kromosom X, a od zrelih spermija polovina ih ima kromosom X kao jajna stanica, a polovina kromosom Y. Ovisno o vrsti spermija koji oplodi jajnu stanicu, razvit će se embrij ženskog (XX) ili muškog (XY) spola.

Uloga spolnih kromosoma u determinaciji spola različita je. Odlučujuću ulogu ima kromosom Y. To pokazuju brojni pokusi na životinjama i opažanja na ljudima koji imaju anomalije spolnih kromosoma. Prisutnost kromosoma Y određuje muški spol bez obzira na broj kromosoma X pa su tako, primjerice, osobe s kromosomskom anomalijom XXXXXY - muškoga spola. Osobe s anomalijom XO (nema ni drugog kromosoma X ni kromosoma Y, Turnerov sindrom) nemaju jajnika (jer su za njihov razvoj potrebna dva kromosoma X), ali imaju sve druge ženske spolne organe i ženski izgled. U odsutnosti jajnika, ostali ženski spolni organi razviju se pod utjecajem estrogena majke i posteljice. Stoga o ženskom spolu ne odlučuju dva kromosoma X, nego odsutnost kromosoma Y. Iz svega proizlazi da je svaki embrij u prva 4 tjedna svoga razvoja predodređen za ženski spol, a nakon toga samo prisutnost kromosoma Y (uz postojeću indiferentnu osnovu spolne žlijezde), može usmjeriti njegov dalji razvoj prema muškom spolu.

Spol određuje prisutnost SRY-gena na kromosomu Y
Danas se zna da za determinaciju muškoga spola nije potreban cijeli kromosom Y, nego samo jedan njegov uski odsječak, smješten blizu kraja njegova kratkog kraka. Nazvan je SRY (prema engl. Sex-determining region of the Y) i sadrži gen s porukom za biosintezu «čimbenika determinacije testisa», koji tijekom naseljavanja spolnih prastanica usmjerava indiferentnu osnovu spolne žlijezde prema diferencijaciji u testis, a ne u jajnik. To je samo početni (inicijalni) genski impuls, nakon kojega slijedi aktiviranje niza drugih gena koji upravljaju morfološkom i funkcionalnom diferencijacijom muških spolnih organa i uklanjanjem osnova za ženske spolne organe.

Smještaj SRY-gena blizu kraja kratkoga kraka kromosoma Y nosi u sebi neke opasnosti. Okrajci kromosoma se, naime, tijekom mejotičkih dioba u diferencijaciji spolnih stanica mogu odlomiti i nestati (delecija) ili se pričvrstiti na neki drugi kromosom i postati njegovim sastavnim dijelom (translokacija). Ako se to dogodi prilikom sazrijevanja spermija koji kasnije sudjeluje u oplodnji, mogu nastati XY žene (Y bez SRY-odsječka) ili XX muškarci (SRY-odsječak otkinut s kromosoma Y i pričvršćen na kromosom X).

Prema tome, muški spol ne određuje kromosom Y sam po sebi, nego prisutnost SRY-gena na njemu. Naposlijetku, iako su razlike između žena i muškaraca brojne, uvjetovane genskim, kromosomskim, fiziološkim i brojnim drugim odrednicama, razlika je važna vjerojatno samo radi reproduktivne mogućnosti i stvaranja potomaka. Stoga, sve ostale „razlike“ najvjerojatnije su samo plod društava i kultura u kojima živimo, koje uvjetuju i potenciraju prirodnu različitost na „štetu slabijeg spola“. Barem prividno.

 
 
Nina Pereza, dr.med. Prof.dr.sc. Saša Ostojić, dr.med.